Dans un monde de science-fiction, Call of Duty: Infinite Warfare présente un système solaire dirigé par l'Alliance Spatiale des Nations unies (ASNU, United Nations Space Alliance en VO), une organisation qui gère les échanges et voyages à travers le système solaire tout en maintenant la paix, grâce à ses forces de défense appelées Organisation du Traité de l'Alliance Solaire (OTAS, Solar Associated Treaty Organisation en VO), afin de gérer la pénurie alimentaire ayant touché la Terre. L'ASNU doit aujourd'hui faire face à une menace terroriste du nom de SetDef, également connue en tant que Front de Défense des Colonies (FDC).

Sur Europe, une des lunes de Jupiter, une petite équipe des SCAR, une unité des forces spéciales de l'OTAS, est déployée afin de sécuriser un laboratoire de recherche d'armement top-secret de l'ASNU. Elle parvient à s'infiltrer et a retrouver le prototype de laser développé dans le labo, mais les renforts massifs du FDC les submergent, et après un court interrogatoire par l'Amiral Salen Koch, chef militaire du FDC, ses membres sont exécutés.
À Genève, siège de l'Alliance Spatiale des Nation Unies - et de ses forces armées, l'Organisation du Traité d'Association Solaire, dirigées par l'Amiral Frédérick Raines - toute la flotte défile pour la fête nationale. L'Amiral Raines montre les images de la mission au Lieutenant Reyes et tous deux discutent de la nécessité d'être plus offensif face au FDC, ainsi que des questions politiques qui obligent l'OTAS à rester défensif. Après que Raines ait été informé de l'arrivée d'Ethan, il envoie Reyes, accompagné de Salter, le rejoindre sur l'héliport, où il découvrent ainsi qu'il s'agit d'un robot de combat. mais durant le vol qui doit les amener au porte-vaisseaux Retribution, les canons de l'artillerie de défense anti-vaisseaux AATIS alignent la flotte et ouvrent le feu sans la moindre sommation, causant un chaos indescriptible. Le transport de Reyes s'écrase et le FDC envahit la ville. Reyes, Salter et Ethan, accompagnés de l'Amiral Raines se frayent un chemin vers le centre de contrôle de l'AATIS, tandis que les vaisseau de l'ASNU s'écrasent et que le FDC massacre les civils.
Arrivé au bâtiment, ils parviennent à reprendre le contrôle de l'artillerie et à neutraliser un technicien du nom de Michael Aaron Page - en réalité un agent infiltré du FDC du nom d'Akeel Min Riah, qui avait retourné les canons AATIS contre l'ASNU - avant qu'il ne détruise la dernière ligne de défense de la Terre. Aussitôt que Riah est maîtrisé, Raines ordonne à la flotte de se déployer en orbite, Reyes, Salter et Ethan devant les accompagner en chasseurs. Les forces d'invasion du FDC, soudainement sur la défensive, quittent l'atmosphère terrestre, suivis par les vaisseaux de l'ASNU, qui les anéantissent. Alors que Reyes et les autres SCAR s'apprêtent à se poser sur le Retribution, un gigantesque vaisseau du FDC, l'Olympus Mons, débarque de l'hyperespace en plein milieu de la flotte de l'ASNU et cause une hécatombe grâce au prototype de laser volé sur Europa, tandis que l'Amiral Salen Koch annonce la défaite de l'ASNU sur les canaux de communication. Le Capitain Adler, commandant du Retribution, ordonne à son vaisseau d'entrer en collision avec le Supertransporteur du FDC, l'obligeant ainsi à fuir en hyperespace.
De retour sur le Retribution, Reyes apprend que le Capitaine Adler et le second sont morts lors de la collision avec l'Olympus Mons et que le Destroyer Tigris est le seul autre vaisseau de l'ASNU à avoir survécu. Le Capitaine Ferren, commandante du Tigris vient sur le Retribution, et peu après, l'Amiral Raines les contacte pour leur annoncer que l'UNSA est en guerre ouverte avec le FDC. Il leur apprend que Genève n'a pas été le seul lieu à avoir été attaqué, le principal port de l'UNSA, situé sur la Lune, lieu de transit de ressources vitales pour la reconstruction de la flotte de l'ASNU, subi aussi une offensive du FDC. Il promeut finalement Reyes au rang de capitaine et lui confie le commandement du Retribution.
Les deux vaisseaux font route vers la Lune assiégée par un destroyer du FDC. Tandis que le Tigris affronte le vaisseau ennemi, le Retribution déploie au sol ses marines, sous les ordres du Sergent Omar et accompagnés de Reyes, de Salter et d'Ethan. Ils nettoient le port avec l'aide de soldats survivants et éliminent le soutient aérien du FDC avec les chasseurs du port avant d'être contacté par le Capitaine Ferren, qui est en difficulté face au Destroyer du FDC. Reyes, Salter et Ethan remontent en orbite et lancent un abordage sur le vaisseau, dépressurisant sa passerelle, désactivant son armement, et évacuant avant que le Tigris ne le fasse exploser. De retour sur le Retribution, Reyes apprend qu'Ethan a pu accéder au réseau de combat du FDC et à obtenir la localisation de tous ses bâtiments en temps réel.
Après avoir accompli des missions plus secondaires (éliminer une part importante du commandement militaire du FDC (mais pas l'Amiral Koch), voler un prototype secret de chasseur du FDC, secourir des ingénieurs retenus captifs, et détruire un vaisseau de recherche d'armes chimiques), Reyes se dirige vers Titan afin de détruire la base de ravitaillement du FDC et compromettre leurs opérations. Les SCAR et les marines commencent une insertion discrète afin de sécuriser une zone d'atterrissage et permettre le déploiement de blindés. Malgré une opposition féroce de la part des soldats du FDC, les unités de l'OTAS parviennent jusqu'au site de ravitaillement.
C'est alors que le vaisseau amiral du FDC surgit et démolit les blindés, Koch ordonnant sur les canaux de communication aux troupes de l'OTAS de se rendre pour être exécutés. Reyes fait appel à un soutient aérien et pilote l'un des chasseurs avec Ethan pour aller détruire un système de refroidissement crucial, ce qui déclenche une réaction en chaîne qui pulvérise totalement la base de ravitaillement. Mais alors que les forces de l'OTAS se replie, l'Olympus Mons les prends à nouveau par surprise et Reyes est obligé de s'éjecter dans le vide spatial. Sa combinaison est trouée, et il ne doit sa survie qu'a Ethan et au Capitaine Ferren, venue le chercher contre les ordres. De retour sur le Retribution, Reyes est contacté par l'Amiral Raines qui lui apprends que Riah, l'espion du FDC, s'était fait implanter une balise qu'il devait détruire - une fois les canons anti-vaisseaux terriens ayant subi le même sort - pour donner le signal de l'invasion.
Après avoir accompli d'autres missions plus secondaires (sécuriser un complexe de recyclage près de Pluton, contrer un embuscade du FDC, renforcer un hub satellite en orbite terrestre, perturber une opération de récupération près de Mercure et détruire les forces du FDC restées près du site de ravitaillement de Titan), Reyes est envoyé sur un astéroïde minier qui dévie dangereusement de sa trajectoire pour aller s'écraser dans le soleil. Une fois sur place, il détectent un signal de détresse et se déploient pour rechercher des survivants. En fouillant le complexe minier, il découvrent que les robots de sécurité ont été hacké et ont massacré les mineurs. En fuyant les robots, ils tombent sur des survivants qui leur révèle que c'est l'Olympus Mons qui a fait dévier l'astéroïde. Les rescapés se replient vers le hangar alors que l'astéroïde commence à se désagréger. Dans le hangar, tous les robots leur tombent dessus. Le transport parvient à décoller, mais le Sergent Omar, qui tentait de sauver deux retardataires, est tué dans une explosion.
Peu après leur retour de mission, le Rétribution reçoit un appel de détresse du Tigris et fonce sur sa position, uniquement pour découvrir qu'il a été anéanti par le vaisseau amiral de Koch. Cette perte est celle de trop pour Reyes, qui décide de changer totalement de stratégie. Il compte se servir de Riah pour attirer Koch et le FDC dans un piège, en détruisant la balise implantée afin d'amener la flotte du FDC à portée de tir des canons anti-vaisseaux AATIS, la prendre par surprise et la détruire. Malheureusement, Riah s'évade lors de sont transfert et Reyes le poursuit à travers tout Genève, mais trop tard: Riah fait s'autodétruire la défense anti-vaisseau de la Terre, détruit la balise et se suicide. L'Olympus Mons débarque avec le reste de la flotte du FDC et détruit totalement le QG de l'OTAS, tuant l'Amiral Raines sur le coup.
Reyes ordonne au Retribution, qui était resté à distance, de faire un saut hyperspatial dans l'atmosphère terrestre, ce qui provoque une IEM qui neutralise l'Olympus Mons, permettant à Reyes et aux SCAR d'aborder le supertransporteur. Ils se fraient un passage jusqu'à la passerelle du vaisseau, éliminent l'équipage et exécutent l'Amiral Salen Koch en dernier, s'emparant de son vaisseau afin de détruire le FDC. L'idée est de se servir de l'Olympus Mons comme d'un cheval de Troie, afin de s'approcher du chantier naval de Mars - siège du FDC réunissant toute la direction du FDC, dernier complexe permettant au FDC de poursuivre sa guerre et zone interdite à l'ASNU - pour le détruire. Le Rétribution reste en arrière, prêt à intervenir si la mission tourne au vinaigre.
L'Olympus Mons émerge de l'hyperespace juste hors de portée du chantier naval, et utilise son laser principal pour détruire les vaisseaux qui défendent la station. Le supertransporteur cause des ravages et un confusion considérables dans les forces du FDC, mais la totalité de la flotte du FDC l'attaque et Reyes est obligé d'appeler le Retribution en soutien, les SCAR prenant les commandes des chasseurs et laissant Ethan à la barre. L'Olympus Mons ayant perdu son armement, Reyes donne l'ordre d'éperonner le chantier naval, mais le Retribution, en tentant de se dégager d'une mauvaise posture, se retrouve sur sa trajectoire et les deux vaisseaux entrent en collision, endommageant en même temps le chasseur de Reyes, et tous s'écrasent sur Mars.
Reyes parvient à rallier les survivants, et ils lancent un dernier assaut sur le chantier naval, atteignant l'ascenseur orbital. Une fois monté sur le chantier naval après avoir éliminé une embuscade ennemie, ils découvrent qu'un des Destroyers du FDC pourrait être utilisé pour démolir la station, mais il faut dégager les entraves depuis le poste de contrôle. Reyes part vers le centre de contrôle avec Ethan, laissant Salter et les autres survivants s'emparer du vaisseau. Reyes parvient à rejoindre le centre de contrôle, mais n'arrive pas à retirer les entraves. Ethan lui apprend qu'il faut créer une IEM près du c½ur du réacteur, et que la seule manière d'y arriver est de déclencher l'autodestruction d'Ethan. Suite à ce sacrifice, les entraves sont libérés, et Reyes ordonne à Salter de détruire la station, avec lui à l'intérieur, ce qu'elle fait. Reyes est éjecté dans l'espace, et son casque se brise, le condamnant au trépas.
L'anéantissement du chantier naval entraîne la destruction totale du FDC, de ses instances dirigeantes et de toute de sa flotte. Après cette victoire écrasante, la Terre peut commencer la reconstruction...